Trường Đại học Y khoa Sài Gòn, thường gọi là Y khoa Đại học đường Sài Gòn, được thành lập năm 1947, như một phân hiệu của trường Y khoa Hà Nội. GS. C.Massias được bổ nhiệm làm Hiệu trưởng phân hiệu này.
Ngày 31 tháng 8 năm 1961, Y Dược Đại học đường Sài Gòn được phân chia thành Y khoa Đại học đường Sài Gòn và Dược khoa Đại học đường Sài Gòn. Ngày 12 tháng 8 năm 1962, Ban Nha khoa thuộc Y khoa Đại học đường Sài Gòn trở thành Nha khoa Đại học đường Sài Gòn. Cả 3 trường hoạt động độc lập trong Viện Đại học Sài Gòn.
Đến năm 1976, trường Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh được thành lập trên cơ sở hợp nhất Y khoa Đại học đường Sài Gòn, Dược khoa Đại học đường Sài Gòn, Nha khoa Đại học đường Sài Gòn và trường đào tạo Cán bộ Y tế miền Nam. Y khoa Đại học đường Sài Gòn trở thành khoa Y của trường Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh.
Khi mới thành lập, trụ sở chính được đặt tại 28 đường Trần Quý Cáp (nay là đường Võ Văn Tần, Quận 3, TP. Hồ Chí Minh), gồm một căn nhà 2 tầng dùng làm văn phòng, thư viện, phòng họp giảng viên, và 3 căn nhà ngang dùng làm nơi giảng dạy lý thuyết.
Các phòng thực tập khoa học cơ bản và y học cơ sở nằm rải rác trong Sài Gòn như Cơ thể học Viện (dùng cho sinh viên thực tập giải phẫu học) ở đường Trần Hoàng Quân (nay là đường Nguyễn Chí Thanh), bệnh viện Sài Gòn (dùng cho sinh viên thực tập hóa học), Viện Pasteur (dùng cho sinh viên thực tập vi sinh và ký sinh học). Một cơ sở riêng cạnh bên Cơ thể học Viện được dùng làm nơi thực tập cho các môn sinh lý, cơ thể bệnh lý (giải phẫu bệnh) và mô học. Sinh viên y khoa và dược khoa sử dụng chung trường tại số 28 Trần Quý Cáp cho tới năm 1961 khi Dược khoa Đại học đường được thành lập và đặt trụ sở tại nơi khác (tại số 169 đường Công Lý, Sài Gòn 3 nay là trụ sở Cung văn hóa thiếu nhi TP Hồ Chí Minh, đường Nam Kỳ Khởi Nghĩa).
Ngày 16 tháng 11 năm 1966, Y khoa Đại học đường Sài Gòn chính thức chuyển về Trung tâm Giáo dục Y khoa trên đường Hồng Bàng, Quận 5. Trung tâm có cơ sở vật chất khá tiện nghi, hiện đại lúc bấy giờ, được sử dụng chung cho 2 trường: Y khoa Đại học đường Sài Gòn và Nha khoa Đại học đường Sài Gòn, với 1 đại giảng đường 500 chỗ ngồi, 3 giảng đường với mỗi giảng đường có 300 chỗ ngồi, thư viện và đầy đủ các khu y học cơ sở cùng với các phòng thí nghiệm.
Ngày 27 tháng 10 năm 1976, Thủ tướng Chính phủ ký quyết định số 426/TTg về một số vấn đề cấp bách trong mạng lưới các trường đại học ở miền Nam, tổ chức lại các trường thuộc Viện Đại học Sài Gòn, tất cả gom lại còn 8 trường: Đại học tổng hợp (sáp nhập Văn khoa và Khoa học), Đại học Bách khoa (Kỹ thuật Phú Thọ), Đại học Sư phạm kỹ thuật Thủ Đức (Giáo dục Thủ Đức), Đại học Y Dược (sáp nhập Y khoa, Nha khoa, Dược khoa Đại học đường Sài Gòn), Đại học kinh tế (Luật khoa), Đại học Kiến trúc, Đại học Nông nghiệp, Đại học Sư phạm. Các trường được chuyển về Bộ chủ quản, Viện Đại học Sài Gòn không còn.
Từ quyết định này trường Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh chính thức được thành lập và trở thành tên gọi thân quen trong suốt nhiều năm vừa qua. Từ 3 trường riêng biệt nay với quyết định sáp nhập lại, mỗi trường trở thành một khoa.
Đến năm 1990 lãnh đạo nhà trường đã bàn bạc và thống nhất với Bộ Y tế về việc xây dựng Viện đại học sức khỏe. Từ đó, ngoài 3 khoa Y, Dược, Răng hàm mặt, nhà trường đã xây dựng thêm 4 khoa mới và một bệnh viện đại học:
-Năm 1994: xây dựng khoa khoa học cơ bản, trên cơ sở sáp nhập và tổ chức lại các bộ môn Toán, Lí, Hóa, Sinh học, Triết học Mác-Lênin, Ngoại ngữ, thể dục thể thao, Quân sự.
-Năm 1998: xây dựng khoa Y học cổ truyền, trên cơ sở sáp nhập bộ môn Đông y và trường Trung học Tuệ Tĩnh 2.
-Năm 1998: xây dựng khoa Điều dưỡng-Kỹ thuật y học trên cơ sở sáp nhập trường Trung học Kỹ thuật Y tế TW3.
-Năm 1999: xây dựng khoa Y tế công cộng trên cơ sở sáp nhập bộ môn Y tế công cộng với khoa Tổ chức – quản lý y tế của Viện vệ sinh Y tế công cộng.
-Năm 2000: bệnh viện Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh được thành lập trên cơ sở phát triển phòng khám đa khoa của trường.
