Cơ chế tổn thương gan trong sốt xuất huyết Dengue

Virus Dengue (Dengue Virus-DV) có thể gây nên biểu hiện bệnh lý ở nhiều mức độ khác nhau thay đổi từ Sốt Dengue (Dengue Fever-DF) nhẹ nhàng đến Sốt xuất huyết Dengue (Dengue Hemorrhagic Fever-DHF) nặng nề và Hội chứng sốc do Dengue (Dengue Shock Syndrome-DSS). Trong những thập kỷ vừa qua, dịch tễ học các bệnh lý do virus Dengue ngày càng trở nên xấu đi với tỉ lệ mắc mới ngày càng cao trên toàn thế giới với hơn 100 nước có dịch. Mỗi năm có ít nhất 50 triệu trường hợp nhiễm DV và hàng trăm ngàn trường hợp phát triển thành Sốt xuất huyết Dengue. Có nhiều cơ chế bệnh sinh khác nhau đã được nêu lên và được khảo sát như: cơ chế tăng cường nhiễm trùng phụ thuộc kháng thể (antibody-dependent enhancement of infection), do sự biến thái của các type huyết thanh virus (viral serotype variation) và sự hoạt hóa miễn dịch bất thường (abnormal immune activation. Cho đến thời điểm hiện tại, mặc dù đã có rất nhiều thử nghiệm khác nhau được tiến hành, nhưng vẫn chưa có vaccine chống Dengue nào hữu hiệu được đưa vào sử dụng đại trà.

Tổn thương gan với các mức độ khác nhau là một biểu hiện bệnh gần như hằng định của DHF, đặc biệt là trong DSS. Tổn thương gan gây nên rối loạn đông máu có thể là một trong những cơ chế gây nên xuất huyết trong DHF và DSS. Tăng cao các men gan (SGOT và SGPT) là những dấu hiệu của tổn thương gan cũng như suy giảm chức năng gan trong DHF. Các nghiên cứu khác nhau đã cho thấy mức độ tổn thương gan cũng như rối loạn đông máu có tương quan với sự nhân lên của virus trong tế bào gan bị nhiễm DV. Một số khảo sát cũng cho thấy, các tế bào gan bị nhiễm DV có hiện tượng hoạt hóa và chết tế bào lập trình. Bên cạnh cơ chế gây độc tế bào trực tiếp như trên thì còn có các cơ chế gián tiếp khác gây tổn thương gan thông qua cytokine, chemokine cũng như sự thâm nhập của tế bào bạch cầu vào tổ chức gan. Trên thực tế, người ta cũng đã ghi nhận hiện tượng đứt gãy lớp tế bào nội mô của hệ thống mạch máu trong gan. Như vậy cả hai cơ chế rối loạn chức năng nội mô và các biến cố viêm do tế bào nội mô gây nên (endothelial cell-derived inflammatory events) có thể góp phần gây nên tổn thương gan trong DHF. Kháng thể chống protein không cấu trúc 1 (DV nonstructural protein 1-DV NS1) ở chuột có khả năng phản ứng chéo với các thành phần của vật chủ bao gồm các yếu tố đông máu, các protein integrin/adhesin và tế bào nội mô. Các tác giả của công trình nghiên cứu này cũng đã phát hiện cơ chế phản ứng chéo ở bệnh nhân DHF do sự tương đồng giữa DV NS1 và các kháng nguyên của tế bào nội mô. Chính cơ chế phản ứng chéo giữa các kháng thể chống DV NS1 với tế bào nội mô này đã hoạt hóa quá trình viêm và hiện tượng chết tế bào lập trình của lớp tế bào quan trọng lót mặt trong của mạch máu này. Trong nghiên cứu hiện tại, các nhà khoa học Đài Loan khảo sát sâu hơn tác động bệnh lý của kháng thể kháng DV NS1 trên chuột thực nghiệm. Các tác giả đã phá hiện kháng thể kháng DV NS1 gắn vào các tế bào nội mô và quá trình gắn kết này bị ức chế nếu trước đó người ta trộn huyết thanh này với DV NS1. Tiêm DV NS1 cho chuột gây nên sự lắng đọng kháng thể kháng DV NS1 ở tế bào nội mô gan, hoạt hóa hiện tượng chết tế bào lập trình ở quần thể tế bào này.

Sử dụng huyết thanh có chứa kháng thể kháng DV NS1, lấy từ những chuột được tiêm DV NS1, tiêm cho chuột khỏe mạnh cũng gây nên tổn thương gan biểu hiện bằng tăng SGOT (ASAT) và SGPT (ALAT) và sự thâm nhập tế bào viêm vào tổ chức cũng như chết tế bào lập trình.

Các nhà nghiên cứu còn đi xa hơn nữa bằng cách tinh chiết các immunoglobulin G (IgG) từ bệnh nhân mắc DHF và tiêm cho chuột. Các IgG này cũng gây nên tổn thương gan tương tự như mô tả ở trên trong khi các chuột chứng được tiêm IgG từ người khỏe mạnh không có biểu hiện tổn thương gan. Nếu trước khi tiêm IgG từ bệnh nhân DHF, người ta trộn thêm DV NS1 vào thì chuột không biểu hiện bệnh lý gì. Như vậy việc tiêm DV NS1 cũng như kháng thể kháng DV NS1 đều gây nên tổn thương gan qua cơ chế miễn dịch ở chuột. Từ đó có thể kết luận rằng các kháng thể kháng DV NS1 đóng một vai trò trong tổn thương gan, một biểu hiện bệnh lý thường gặp và có ý nghĩa tiên lượng trong các thể lâm sàng nặng của nhiễm virus Dengue.